❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤❤
СЕРОТОНИН
Серотони́н, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ —
один из основных нейромедиаторов. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов.
Серотонин часто ошибочно называют «гормоном хорошего
настроения» и «гормоном счастья», однако под это определение больше
подходит дофамин.
В основном серотониновая система мозга является тормозящей
(соответственно, серотонин — тормозящий нейромедиатор)[1][2]. Ей противопоставляется дофаминовая система,
которая в основном является активирующей[3][4].
Серотонин, как тканевый гормон, вызывает сокращение
гладкой мускулатуры (сосуды, кишечник и т. д.)[5].
Витторио Эрспамер, открывший серотонин
В 1935 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером впервые было выделено вещество из слизистой желудочно-кишечного тракта, сокращающее гладкую мускулатуру. Некоторые считали, что это был всего лишь адреналин,
но только через два года первооткрывателю удалось доказать, что этим веществом
оказался ранее неизвестный амин. Эрспамер назвал полученное соединение
«энтерамином»[6]. В 1948 году Морис Раппорт, Арда Грин и Ирвин
Пейдж в Кливлендской клинике обнаружили сосудосуживающее вещество в сыворотке крови, которое назвали «серотонином». Структура данного вещества,
предложенная Морисом Раппортом, в 1951 году была подтверждена химическим
синтезом. В 1952 году было доказано, что энтерамин и серотонин — одно и то
же вещество[7]. В 1953 году нейрофизиологам Ирвину Пейджу и
Бетти Твэрег удалось обнаружить серотонин в головном мозге[8].
После открытия серотонина началось изучение его рецепторов. В
1957 Джон Гаддум провёл ряд исследований, по итогам которых выяснилось, что
серотониновые рецепторы неоднородны: способность серотонина сокращать гладкие мышцы блокировалась диэтиламидом Д-лизергиновой кислоты (ЛСД — мощный галлюциноген и психотропный препарат вёл себя как агонист серотонина
в периферических тканях), а свойство возбуждать вегетативные нервные узлы
предотвращалось морфином.
Соответствующие рецепторы были названы «Д»- и «М»-серотониновыми рецепторами. В 90-х годах XX века с помощью методов молекулярной биологии удалось выяснить, что существуют, по крайней мере, 14
видов серотониновых рецепторов, которые отвечают за разнообразные функции
серотонина.
Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём
её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой
(в результате чего получается 5-гидрокситриптофан, 5-ГТ) и затем декарбоксилирования
получившегося гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой.
5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов,
гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина.
Фермент 5-триптофангидроксилаза использует кофактор
тетрагидробиоптерин, тогда как раннее считалось, что это был витамин Д. Реакция
следующая: L-Триптофан + Тетрагидробиоптерин + O2 = 5-Гидрокситриптофан + дигидробиоптерин[9].
Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными.
Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причём 5-HT3-рецептор — ионотропный, остальные — метаботропные, семидоменные, связанные с G-белками. Установлено сходство метаботропных 5-HT
рецепторов с рецепторами норадреналина.
5-HT1 тип,
насчитывающий несколько подтипов: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, которые могут быть как пре-, так и постсинаптическими,
подавляет аденилатциклазу; 5-HT4 и 5-HT7 —
стимулируют; 5-HT2, насчитывающий
несколько подтипов: 5-HT2А, 5-HT2B, 5-HT2C, которые могут быть
только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат. 5-HT5 также подавляет аденилатциклазу[10].
Для некоторых типов рецепторов обнаружены эндогенные лиганды, помимо серотонина. Это, например, 5HT-модулин (Leu-Ser-Ala-Leu), эндогенный лиганд 1B и 1D пресинаптических рецепторов,
индуктор тревожности и стресса.
Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного
вещества ЛСД. ЛСД действует как агонист некоторых
5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его
содержание.
Обмен веществ (анаболизм и катаболизм)
серотонина
Синтез серотонина (мелатонина, ниацина) из триптофана
Под действием фермента моноаминооксидазы (МАО) серотонин
превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо
превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы.
Необратимо 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы
превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом.
Серотонин является предшественником мелатонина,
образующегося под действием фермента эпифиза ААНАТ в эпифизе.
Также, превращаясь с помощью МАО в 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, он
может под действием альдегидредуктазы превратиться в триптофол, а под действием ацетальдегидрогеназы-2 — в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-HIAA).
Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов, вступая в реакцию с ацетальдегидом с образованием гармалола.
Существует определённое сходство в строении клеточных рецепторов
к серотонину и норадреналину, подобие их транспортных клеточных систем.
Известно также, что норадреналин ингибирует выброс серотонина. На их связи
основано действие антидепрессанта миртазапина,
который, блокируя альфа-2 рецепторы норадреналина, по принципу отрицательной
обратной связи повышает содержание в синаптической щели и норадреналина, и
серотонина (так как его ингибирование также тормозится) до нормы.
Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны.
Серотонин «руководит» очень многими функциями в организме.
Доктором Виллисом доказано, что при снижении серотонина
повышается чувствительность болевой системы организма, то есть даже самое
слабое раздражение отзывается сильной болью.
Серотонин как нейромедиатор
Расположение нейронов
Серотонин играет роль нейромедиатора в центральной нервной
системе. Серотонинергические
нейроны группируются в стволе мозга:
в варолиевом мосту и ядрах шва.
От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг,
нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку,
лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и
медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся морфологически,
электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым
нейротоксичным агентам, например, метамфетамину.
«Круговорот» серотонина
Синтезированный нейроном серотонин закачивается в везикулы. Этот
процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью
протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H+. При выходе протонов
по градиенту в везикулу поступают молекулы серотонина.
Далее, в ответ на деполяризацию терминали, серотонин выводится в
синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса,
воздействуя на клеточные рецепторы постсинаптической мембраны, а часть
возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода серотонина
обеспечивается путём активации пресинаптических 5-НТ рецепторов, запускающих
каскад реакций, которые регулируют вход ионов кальция внутрь пресинаптической
терминали. Ионы кальция, в свою очередь, активируют фосфорилирование фермента
5-триптофангидроксилазы, обеспечивающей превращение триптофана в серотонин, что
приводит к усилению синтеза серотонина.
Обратный захват производится транспортером серотонина,
двенадцатидоменным белком, производящим натрий-калий-сопряжённый транспорт.
Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы до 5-гидроксилиндолилуксусной кислоты.
Химизм транспортных систем серотонина также подобен
таковым норадреналина.
Функции серотонина
Серотонин облегчает двигательную активность, благодаря усилению
секреции субстанции Р в
окончаниях сенсорных нейронов путём воздействия на ионотропные и метаботропные
рецепторы.
Серотонин наряду с дофамином играет
важную роль в механизмах гипоталамической регуляции гормональной функции
гипофиза. Стимуляция серотонинергических путей, связывающих гипоталамус с гипофизом,
вызывает увеличение секреции пролактина и
некоторых других гормонов передней доли гипофиза — действие,
противоположное эффектам стимуляции дофаминергических путей.
Серотонин также участвует в регуляции сосудистого тонуса.
Серотониновый синдром
Избыток серотонина может быть потенциально опасен, вызывая
последствия, известные как серотониновый синдром. Такая критическая концентрация серотонина зачастую является
следствием параллельного применения антидепрессантов классов ингибиторов моноаминооксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина[11].
Серотонин как гормон
Повышение свёртываемости крови
Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови
содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать
и накапливать серотонин из плазмы крови.
Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и
их склонность к агрегации и образованию тромбов. Стимулируя специфические серотониновые
рецепторы в печени, серотонин вызывает
увеличение синтеза печенью факторов свёртывания крови. Выделение серотонина из
повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови
по месту повреждения.
Влияние на аллергические и воспалительные реакции
Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления.
Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и
миграцию лейкоцитов в
очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в
крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов
аллергии и воспаления.
Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного
серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин
наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении
болевой импульсации из места повреждения или воспаления.
Влияние на пищеварение
Также большое количество серотонина производится в кишечнике.
Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в
желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет
роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов,
усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в
секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий
обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде
других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно
снижается.
Массовое высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой
желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является
одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии
злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых
злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.
Влияние на процессы в матке
Большое содержание серотонина также отмечается в матке. Серотонин играет
роль в паракринной регуляции сокращения матки и маточных труб и в координации родов. Продукция серотонина в миометрии возрастает
за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно
в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции —
содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в
фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула,
что, по-видимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления.
Влияние на половую систему
Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения
и торможения в системе половых органов. Например, увеличение концентрации
серотонина у мужчин задерживает наступление эякуляции.
Один из гормонов удовольствия
Серотонин часто называют «гормоном счастья», он вырабатывается в
организме в моменты экстаза, его уровень повышается во время эйфории и
понижается во время депрессии. Для выработки серотонина обязательно нужен ультрафиолет[источник не указан 520 дней], [12]недостаток ультрафиолета в зимнее время года и
является причиной столь распространённой сезонной депрессии.
Изменение уровня серотонина
На уровень серотонина в организме можно влиять:
·
с помощью физических упражнений, изменения ритма и глубины дыхания
·
диетами
·
натуральными и химическими лекарственными препаратами
·
солнечным светом
Чтобы вырабатывался серотонин, в организм обязательно должны
поступать триптофан и глюкоза. Глюкоза стимулирует повышенный выход инсулина в
кровь, который даёт команду основным аминокислотам уйти из кровяного русла в
депо, освобождая триптофану дорогу через гематоэнцефалический барьер в мозг на выработку серотонина. Чтобы повысить уровень
серотонина в плазме крови и, соответственно, в ЦНС, используются ингибиторы обратного захвата
серотонина, например, сертралин. Эти
препараты способны угнетать захват серотонина и тем самым повышать его
концентрацию. Все лекарства этого ряда являются рецептурными препаратами и
подлежат использованию только по назначению врача.
Патологии, связанные с серотонином
Дефицит или ингибирование серотонинергической передачи,
например, вызванные снижением уровня серотонина в мозге, является одним из
факторов формирования депрессивных состояний, навязчивых расстройств и тяжелых форм мигрени.
Гиперактивация серотониновых рецепторов (например,
при приёме некоторых наркотиков)
может привести к галлюцинациям. C хронически повышенным уровнем их активности может
быть связано развитие шизофрении[13].
Накопление серотонина в ЦНС вследствие приёма
серотонинергических препаратов может приводить к возникновению серотонинового синдрома[14]:59.
Пищевые продукты с повышенным содержанием триптофана (аминокислота, из
которой образуется серотонин): молочные продукты (особенно сыр), финики, сливы, инжир, томаты,[15], соя, способствуют биосинтезу серотонина и часто улучшают настроение. Они же могут быть причиной острых токсических реакций (серотониновый синдром),
если употребляются в больших количествах на фоне лечения некоторыми
группами антидепрессантов — ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или селективными
ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).
*
* *
ЭНДОРФИН
Эндорфи́ны (эндогенные
(др.-греч. ἐνδογενής ‘рождённый
внутри’) + морфины (от имени древнегреческого бога Морфея (др.-греч. Μορφεύς ‘формирующий
[сны]’)) — группа полипептидных химических
соединений,
по способу действия сходных с опиатами (морфиноподобными
соединениями), которые естественным путём вырабатываются в нейронах головного
мозга и
обладают способностью уменьшать боль, аналогично опиатам, и влиять на
эмоциональное состояние.
Эндорфины
образуются из вырабатываемого гипофизом вещества —
бета-липотрофина; считается, что они контролируют деятельность эндокринных
желез в
организме человека[2][3].
К настоящему времени известны как естественные, так и
искусственные способы повышения уровня эндорфинов в организме. Прослушивание нравящейся музыки (музыкотерапия),
занятия спортом, новые позитивные впечатления и т. п. приводят к
естественному повышению уровня эндорфинов в крови, что повышает настроение,
улучшает самочувствие и психофизиологический статус. Однако это происходит только в тех случаях,
когда эндорфинергические структуры функционируют нормально. Для коррекции
нарушений, помощи при заболеваниях этого недостаточно. Необходимо или введение
самих эндорфинов и их синтетических аналогов, или стимуляция их выработки
различными способами.
В клинических исследованиях в мире в разное время были
предложены методы коррекции уровня эндорфина. Так, например, в эксперименте
показана определённая эффективность введения в желудочки мозга β-эндорфина,
выделенного из гипофизов животных, в виде микроинъекций. При этом возникала
достоверная анальгезия[8]. В 70-х гг. XX века в США подробно изучалась
прямая электростимуляция с помощью микроэлектродов стволовых структур головного
мозга (вентральные ядра гипоталамуса, околоводопроводное серое вещество, ядра
шва) с целью обезболивания[9]. В дальнейшем было установлено, что именно
эти структуры, получившие название антиноцицептивных, ответственны за выработку эндорфинов[10].
Проводились также исследования эффектов введения в кровь
синтетического аналога энкефалинов (даларгина). Изучались и были доказаны эндорфинергические механизмы
акупунктурной анальгезии[11].
В институте Рослина был создан кремниевый микрочип с перспективой
использования для обезболивания — электронные имплантаты.
Методом терапии, который изначально базировался на избирательной
неинвазивной активации антиноцицептивных структур, является ТЭС-терапия,
эндорфинный механизм и клиническая эффективность которой были подтверждены
многочисленными лабораторными и клиническими исследованиями[12].
Основные понятия
Природные
опиоидные пептиды (эндогенные лиганды опиатных рецепторов) выделены
впервые в 1975 году из мозга
млекопитающих. Это были так называемые энкефалины — лейцин-энкефалин H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH
(молекулярная масса 556) и метионин-энкефалин H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COOH
(молекулярная масса 574), представляющие собой пептиды, различающиеся лишь
концевым С-остатком. Из экстрактов тканей гипофиза и гипоталамуса млекопитающих
выделены и другие опиоидные пептиды, получившие групповое название эндорфины.
Все они в N-концевой области молекулы содержат обычно остаток энкефалина. Все
эндогенные опиоидные пептиды синтезируются в организме в виде крупных
белков-предшественников, из которых они освобождаются в результате протеолиза. Известны три различных белка-предшественника
опиоидных пептидов: проэнкефалин, проопиомеланокортин и продинорфин.
Пространственное строение энкефалинов сходно с морфином. Энкефалины и
эндорфины обладают обезболивающим действием (при введении их непосредственно в
мозг), снижают двигательную активность желудочно-кишечного тракта, влияют на
эмоциональное состояние. Действие опиоидных пептидов исчезает через несколько
секунд после введения налоксона — антагониста морфина.
Одновременно
с осуществлением полного химического синтеза природных опиоидных пептидов
интенсивно изучаются их разнообразные синтетические аналоги. Особое внимание
уделяется синтезу аналогов опиоидных пептидов, обладающих повышенной
устойчивостью к действию протеолитических ферментов. Некоторые синтетические
аналоги опиоидных пептидов проявляют морфиноподобную активность при
периферическом введении.
Механизмы
опиатной наркомании включают
конкурентное связывание наркотических веществ с рецепторами эндорфинов.
Структурная
формула эндорфина из 31 аминокислот: NH2-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Gln-COOH
Эндорфины
часто возникают «в связке» с выделением адреналина. При долгих тренировках
в организме выделяется адреналин, усиливается боль в мышцах, и вследствие этого
начинают вырабатываться эндорфины, которые уменьшают боль, повышают реакцию и
скорость адаптации организма к нагрузкам.
Функции
Выработка эндорфинов увеличивается в ответ на стресс, — как защитная реакция, с целью обеспечения физиологического выхода
из стресса, то есть без срыва адаптации и без формирования постстрессорных
нарушений и заболеваний[4]. В 1988 году впервые была
сформулирована подтвердившаяся впоследствии гипотеза о так называемых
стресс-лимитирующих системах организма, которые задействуются при активации
внешних и внутренних стресс-факторов. Ключевой стресс-лимитирующей системой
является опиоидная система[5]. Также увеличение выработки эндорфинов приводит к снижению
болевых ощущений.
Было
установлено, что эндорфины выделяются у лабораторных животных, подвергающихся
периодическим электрическим ударам в
металлической клетке, иммобилизационному или холодовому стрессу. Кроме того,
считается, что эндорфины производятся в организме человека во время боевых
действий, спортивных соревнований и т. п., что позволяет до
определённой степени игнорировать боль и мобилизовать
резервы. О том, что раны победителей заживают быстрее, чем раны побеждённых,
было известно ещё в Древнем Риме.
Популярное
представление о том, что эндорфины являются «гормонами счастья» или «гормонами
радости», базируется на том, что введение в организм наркотиков, сходных с
эндорфинами, в частности морфина и других опиатов, приводит к
сильной эйфории. На самом деле,
эйфория вызывается побочным действием на другие нейромедиаторы, в
частности дофамин[6]. Кроме того,
существуют другие сильные эйфоретики, не имеющие отношения к эндорфинам,
например кокаин и MDMA, почти все они являются агонистами дофаминовых рецепторов.
ОСНОВАНО
НА ВИКИПЕДИИ
